小干扰RNA（siRNA）降脂药是一类新型降脂药物。目前，针对该类药物的循证证据和实践经验较少。《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》主要介绍了siRNA降脂药物的作用机制，并以已获批的药物英克司兰为例，就其临床证据、药物安全性等进行了阐述。
药物概览
1. siRNA的概念及定义
RNA干扰（RNAi）是机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制。RNAi现象仅发生于细胞质中，不影响原有DNA序列或其他基因表达。
siRNA一般是长度为20～22个核苷酸的双链核酸片段，包含1条正义链和1条反义链，具体如图1所示。siRNA以药物分子反义链作为模板，实现与模板配对mRNA的特异性降解，可下调相应蛋白的表达，且通常以”-siran”结尾命名。
图 1 小干扰RNA（siRNA）的结构
推荐意见1：siRNA药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制，干扰并下调相应蛋白的表达。siRNA非基因编辑药物，作用于细胞质，尚无证据显示siRNA药物会影响原有DNA序列或其他基因表达。
2.siRNA成药的关键因素
早期siRNA药物因缺乏有效性及安全性数据支持，被终止研究。随后siRNA药物递送技术和核酸化学修饰技术出现，为siRNA药物研发带来突破,也成为siRNA药物成药的关键技术。
作用机制
1.延长作用时间的机制及给药频次的确定
（1）化学修饰增加药物稳定性
化学修饰技术的不断进步使siRNA药物有机会获得超长药效，可以降低给药频次。
（2）胞内缓释系统延长药效持续时间
以英克司兰为例，从吸收至起效经历图2所示过程 ：
图2 英克司兰胞内缓释系统作用过程
（3）给药频次的确定
Ⅱ期ORION-1及全球Ⅲ期研究（ORION-9/10/11）均显示英克司兰的维持剂量给药频次为1年2次皮下注射。
推荐意见 2：基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。
2.与现有PCSK9靶点药物的区别
现有PCSK9靶点降脂药物除了仍在临床研究阶段的反义寡核苷酸（ASO）类药物外，已上市的主要为PCSK9单抗，其与siRNA降脂药物是机制完全不同的2种药物（表1）。
表 1 siRNA类药物与PCSK9单抗区别
推荐意见3：siRNA英克司兰与PCSK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及位置不同，药效学及药动学特征不同，属于不同种类的降脂药物。siRNA英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA降脂药物英克司兰受抗药抗体影响较小。
3.联合他汀类药物的临床获益
他汀类药物是血脂异常治疗的基石。当患者经他汀类药物治疗后血脂仍然不达标，或由于药物不良反应等因素无法足剂量使用他汀类药物时，siRNA英克司兰可作为联合降脂药物对他汀类药物的降脂效果进行有效补充。
推荐意见 4：对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择siRNA英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，其安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。
临床应用证据
1.英克司兰在我国获批的适应证：
· 可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗；
· 在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；
· 在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药；
2023年7月10日，FDA扩大了英克司兰的适应证范围，调整为：作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的LDL-C。此外，适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。更新标签后，英克司兰在美国的适用人群从ASCVD患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高脂血症患者。
2.用法用量
单次剂量为284 mg（以英克司兰计）皮下注射，首次开始时注射1次，3个月时注射第2次，后续每6个月注射1次。
PCSK9单抗转换为英克司兰的方法：可在最后1次使用PCSK9单抗后立即使用英克司兰。
推荐意见 5：对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C>2.6 mmol/L的HeFH及ASCVD高危患者或LDL-C>1.8 mmol/L的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者,可考虑英克司兰单独用药治疗。
推荐意见 6：基于现有证据，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰药物不良反应较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。
特殊人群运用
推荐意见7：英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女中使用。
药物的相互作用影响
1.与其他药物
英克司兰由核酸酶代谢为无活性的核苷酸，非CYP450酶底物，亦非 CYP450酶或常见的药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。在国外上市后，FDA与欧洲药物管理局尚未发布提示英克司兰药物相互作用的声明。
2.与疫苗合并使用
siRNA英克司兰仅介导特定序列的mRNA降解，不影响其他mRNA的作用。因此不认为与mRNA疫苗之间存在相互影响。
推荐意见 8：siRNA英克司兰非常见药物转运蛋白底物且不经CYP450酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。
药物安全性
目前已获批上市的siRNA英克司兰整体安全性良好，该药安全性在FDA及 EMA药物技术审评中均得到认可，未要求递交任何有针对性的上市后安全性数据。
临床研究中发现的英克司兰最常见ADR为注射部位反应，未发现肝脏、肌肉、肾脏不良事件及新发糖尿病等与他汀类药物类似的常见ADR。现有研究未报告任何导致停药的TEAE或与治疗相关严重不良事件。基于我国药物警戒制度，对于siRNA类药物不良反应需持续进行监测。
展望
LDL-C达标是实现中国ASCVD患者心血管事件拐点的重要手段，截至目前，我国siRNA降脂药物已有靶向LDL-C的英克司兰获批，为ASCVD患者长期血脂管理提供了新的选择。还有针对LDL-C以外降脂靶点的多个 siRNA 降脂药物在3期临床研究中，未来期待围siRNA降脂药物上市后真实世界研究逐步开展，为该类药物的临床应用提供更全面、详实的科学证据，为更多患者的血脂管理带来临床获益。
来源：国家老年医学中心，中国医药教育协会老年药学专业委员会，中国药学会医院药学专业委员会，小干扰RNA降脂药物药学专家共识[J]. 中国医院药学杂志, 2024, 44(1): 9-17.
